Doel van dit project: De afdeling neuro-oncologie van het Erasmus MC heeft als hoofddoel het verbeteren van de behandeling van glioom patiënten. Dit kan bereikt worden door het immuunsysteem zodanig te activeren dat deze de tumor herkent en aanvalt. Het einddoel van dit project is om patiënt eigen T-cellen te modificeren zodat deze zich richten tegen cellen met een IDH1R132H mutatie. Hierbij zullen eerst T-cellen die het IDH1R132H epitoop herkennen geïdentificeerd worden, waarna de IDH1R132H–specifieke T-cel receptoren geïsoleerd worden voor verdere testen en ter voorbereiding voor een klinische trial.
Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 90.000,- euro per 1 november 2015.
Beoogd einderesultaat: Diffuse gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren en hebben veelal een zeer slechte prognose. Mutaties in het isocitraat dehydrogenase 1 (IDH1) gen komen zeer frequent voor in laag-gradige gliomen (80%), hetgeen suggereert dat mutant IDH bijdraagt aan het ontstaan van deze tumoren. Veruit de meeste mutaties in IDH1 zijn identiek: een verandering van het aminozuur arginine in histidine op positie 132 van het eiwit. Vanuit een immunologisch perspectief is deze IDH1R132H mutatie interessant om tumoren te targeten: het is een tumor-specifiek (neo-) antigen dat aanwezig is in alle cellen van de tumor en afwezig in gezonde cellen. Recentelijk is ontdekt dat IDH1R132H -specifieke CD4 + T-cellen aanwezig zijn in het bloed van ~20% van patiënten met een IDH1 gemuteerd glioom. Deze T-cellen bewerkstelligen tumorregressie in preklinische muis modellen. Helaas is de aanwezigheid van deze T-cellen op zich zelf onvoldoende om een effectieve anti-tumor respons bij patiënten op te wekken, waarschijnlijk omdat zij in te lage aantallen aanwezig zijn en/of omdat zij geconfronteerd worden met een immunosuppressieve omgeving. Echter, de aanwezigheid van IDH1R132H-specifieke T-cellen in een subset van patiënten maakt het mogelijk deze T cellen en diens T cel receptoren (TCRs) te isoleren vanuit bloed en/of tumor materiaal. Tumor-specifieke T-cel receptoren kunnen genetisch geïntroduceerd worden in T-cellen van patiënten om deze T cellen in staat te stellen IDH1 gemuteerde gliomen te herkennen en op te ruimen. Het uiteindelijke doel van dit project is om dergelijke TCRs te isoleren en te selecteren ter voorbereiding van T-cel therapie ter behandeling van patiënten met IDH1 gemuteerde gliomen.
