Doel van dit project: In dit project willen we de effecten van remming van de verschilende metabole paden onderzoeken in muizen met E478 xenografts. UMC St. Radboud Nijmegen.
Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 98.000,- euro per 1 november 2013.
Voor de groep van patiënten met laaggradige gliomen en secundaire glioblastomen zijn er momenteel nauwelijks therapeutische opties. Vijf jaar geleden is ontdekt dat 80-90% van deze tumoren een mutatie heeft in het gen voor cytosolisch isocitraat-dehydrogenase IDH1 of de mitochondriële tegenhanger IDH2 (mutaties zijn altijd heterozygoot). Waar het IDH normaal gesproken zorgt voor de productie van α-ketoglutaraat (α-KG, een essentiële precursor voor diverse basisprocessen in de cel), leidt het mutante IDH enzym tot een conversie van α-KG tot 2-hydroxyglutaraat (2HG). Tijdens deze omzetting wordt NADP gevormd ten koste van NADPH. Het merendeel van het gepubliceerde onderzoek op dit onderwerp heeft zich tot nu toe gericht op de rol van 2-HG in de tumorbiologie. Doordat dit molecuul optreedt als competitor van α-KG-afhankelijke enzymen (zoals DNA- en histon demethylases) ontstaan er epigenetische veranderingen in het DNA (zoals hypermethylering van het genoom) die gedacht worden betrokken te zijn bij de tumorgenese. Er is in de literatuur tot nu toe veel minder aandacht geweest voor de effecten van depletie van α-KG zelf en, niet onbelangrijk, depletie van NADPH, een belangrijk molecuul dat beschermt tegen oxidatieve stress.
Doel van dit project:
Het eindresultaat van dit project zal het antwoord zijn op de vraag of beschikbare en goedkope therapieën met metabole remmers een optie zijn voor de behandeling van laaggradige gliomen
